Thuốc Hepcinat-LP Natco điều trị viêm gan C (28 viên)

Thành phần của Thuốc Hepcinat-LP

Công dụng của Thuốc Hepcinat-LP

Chỉ định

Thuốc Hepcinat-LP 490 mg được chỉ định dùng trong các trường hợp sau:

• Chỉ định trong điều trị viêm gan C mãn (CHC) ở người lớn tuýp 1, 3, 4, 5 hoặc 6.
• Chỉ định cho bệnh nhân viêm gan C do virus (HCV) dạng hoạt động chuyên biệt.

Dược lực học

Cơ chế tác dụng

Ledipasvir là một chất ức chế virus gây viêm gan siêu vi C (HCV) trên protein HCV NS5A, chất cần thiết cho tổng hợp RNA và sự sao chép của virus HCV. 

Sofosbuvir là chất kháng virus tác động trực tiếp, nó ức chế HCV NS5B RNA phụ thuộc RNA-polymerase là tác nhân chính yếu cho sự nhân đôi của virus. Sofosbuvir là một tiền chất nucleotide, nó trải qua quá trình chuyển hóa nội bào để tạo nên chất có tác dụng dược lý uridin analogue triphosphate (GS-461203), chất này có thể được tích hợp vào HCV RNA bởi enzym NS5B polymerase và đóng vai trò như một chất kết thúc chuỗi phản ứng. GS 461203 (chất chuyển hóa có hoạt tính của sofosbuvir) không phải là một chất ức chế DNA và enzym RNA-polymerase ở người cũng không phải là một chất ức chế ty thể enzyme RNA polymerase. 

Hoạt tính kháng virus 

Sự hiện diện của 40% huyết thanh người không có ảnh hưởng đến tác động kháng virus HCV của sofosbuvir nhưng làm giảm tác động kháng virus HCV tuýp la của ledipasvir đến 12 lần.

Đề kháng 

Trong nuôi cấy tế bào 

Sự sao chép HCV đề kháng với ledipasvir được chọn lọc trong môi trường nuôi cấy virus kiểu gen 1a và 1b. Sự đề kháng với ledipasvir liên quan tới sự thay thế NS5A nguyên thủy bởi Y93H ở cả hai kiểu gen 1a và 1b. Hơn nữa, sự thay thế Q30E tăng lên ở sự sao chép kiểu gen la. Sự đột biến tại điểm tác động của NS5A RAVs cho thấy sự thay thế Q30H/R, L31I/M/V, P32L và Y93T ở kiểu gen la và P58D và Y93S ở kiểu gen 1b làm thay đổi > 100 và < 1000 lần mức đáp ứng của ledipasvir và sự thay thế M28A/G, Q30E/G/K, H58D, Y93C/H/N/S ở kiểu gen la và A92K và Y93H ở kiểu gen 1b làm thay đổi > 1000 lần.

Sự sao chép HCV đề kháng với sofosbuvir được chọn lọc trong môi trường nuôi cấy virus cho nhiều kiểu gen gồm 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a và 6a. Sự đề kháng với sofosbuvir liên quan tới sự thay thế NS5B nguyên thủy bởi S282T trong sao chép các kiểu gen đã được kiểm chứng. Sự đột biến tại điểm tác động của sự thay thế S282T trong sự sao chép của gen làm giảm 2 đến 18 lần mức đáp ứng sofosbuvir và giảm khả năng sao chép virus từ 89 đến 99 lần so với chúng không đột biến tương ứng.

Dược động học

Hấp thu

Sau khi uống viên nén Ledipasvir và Sofosbuvir (90 mg/400 mg), đỉnh trung bình của ledipasvir nồng độ được quan sát thấy sau 4 đến 4,5 giờ sau khi dùng liều. Sofosbuvir được hấp thu nhanh chóng và nồng độ đỉnh trung bình trong huyết tương được quan sát thấy ~ 0,8 đến 1 giờ sau khi dùng liều.

Phân bố

Ledipasvir liên kết với protein huyết tương người hơn 99,8%. Sofosbuvir liên kết khoảng 61 – 65% với protein huyết tương người và sự gắn kết này không phụ thuộc vào nồng độ thuốc.

Chuyển hóa

Sau một liều duy nhất 90 mg [14 C] – ledipasvir, phơi nhiễm toàn thân hầu như chỉ với thuốc gốc (hơn 98%). Ledipasvir dạng không đổi chủ yếu có trong phân. Sofosbuvir được chuyển hóa nhiều ở gan để tạo thành triphosphat tương tự nucleoside có hoạt tính dược lý GS-461203.

Thải trừ

Ledipasvir không thay đổi được bài tiết qua phân chiếm trung bình 70% liều dùng và chất chuyển hóa oxy hóa M19 chiếm 2,2% liều dùng. Thời gian bán thải cuối trung bình của ledipasvir sau khi dùng Hepcinat-LP tablets (90mg/400mg) là 47 giờ. Phần lớn liều sofosbuvir được thu hồi trong nước tiểu là GS-331007 (78%) trong khi 3,5% được thu hồi dưới dạng sofosbuvir.

Cách dùng Thuốc Hepcinat-LP

Cách dùng

Bệnh nhân cần được hướng dẫn uống nguyên viên trước hoặc sau bữa ăn. Do thuốc có vị đắng nên cần khuyến cáo viên nén bao phim không được nhai hoặc nghiền.

Liều dùng

Một viên/lần/ngày, trước hoặc sau bữa ăn.

Bệnh nhân nên được hướng dẫn cần uống thêm 1 viên nếu xảy ra nôn ói trong vòng 5 giờ sau khi dùng thuốc. Nếu nôn ói xảy ra sau 5 giờ sau khi uống, không cần phải thêm liều.

Khi sử dụng kết hợp với ribavarin, cũng cần tham khảo đồng thời hướng dẫn sử dụng của ribavarin. Ở bệnh nhân không bị xơ gan nặng cần thêm ribavarin vào phác đồ điều trị của họ, liều hằng ngày của ribavarin dựa vào cân nặng (< 75kg = 1000 mg và > 75 kg = 1200 mg) và chia làm 2 lần uống trong bữa ăn.

Ở bệnh nhân xơ gan nặng, ribavarin nên được chỉ định ở liều khởi đầu 600mg trong một liều mỗi ngày. Nếu liều khởi đầu dung nạp tốt, có thể hiệu chỉnh liều đến tối đa 1000 đến 2000 mg mỗi ngày (1000mg cho cân nặng < 75 kg và 1200 mg cho cân nặng > 75 kg). Nếu liều khởi đầu không dung nạp tốt, liều nên được giảm theo chỉ định lâm sàng dựa trên mức hemoglobin. 

Hiệu chỉnh liều của ribavarin ở những bệnh nhân uống 1000 – 1200 mg mỗi ngày

Nếu Hepcinat-LP được sử dụng cùng với ribavarin và một bệnh nhân có tác dụng phụ nghiêm trọng có khả năng liên quan đến ribavarin, liều ribavarin nên được hiệu chỉnh hoặc ngưng dùng thuốc cho đến khi tác dụng phụ nhẹ hoặc giảm nghiêm trọng. Hướng dẫn hiệu chỉnh liều và ngưng dùng thuốc dựa trên nồng độ hemoglobin và tình trạng tim mạch của bệnh nhân được cung cấp ở bảng bên dưới

Một khi ribavarin bị từ chối do một xét nghiệm bất thường hoặc biểu hiện lâm sàng, có thể cố gắng để khởi đầu ribavarin ở liều 600 mg và sau đó tăng đến liều 800 mg mỗi ngày. Tuy nhiên, không khuyến cáo tăng đến liều đích dự kiến ban đầu (1000 mg đến 1200mg mỗi ngày)

Đối tượng khác

Người già: Không cần hiệu chỉnh liều.

Suy thận: Không cần hiệu chỉnh liều của Hepcinat-LP cho bệnh nhân suy thận nhẹ và vừa. Sự an toàn của Hepcinat-LP không được đánh giá ở bệnh nhân suy thận nặng hoặc bệnh thận giai đoạn cuối cần chạy thận.

Suy gan: Không cần hiệu chỉnh liều ở những bệnh nhân suy gan nhẹ, vừa hoặc nặng ([CPT] lớp A, B hoặc C).

Trẻ em: Sự an toàn và hiệu quả của Hepcinat-LP ở trẻ em và trẻ vị thành niên nhỏ hơn 18 tuổi chưa được chứng minh.

Làm gì khi dùng quá liều?

Chưa có thuốc giải độc đặc hiệu cho trường hợp quá liều Hepcinat-LP. Nếu quá liều xảy ra, bệnh nhân phải được theo dõi để loại trừ ngộ độc. Điều trị quá liều Hepcinat-LP bao gồm các biện pháp hỗ trợ tổng quát như theo dõi các dấu hiệu sinh tồn cũng như quan sát tình trạng lâm sàng của bệnh nhân. Thẩm phân máu không cho kết quả loại bỏ ledipasvir đáng kể vì ledipasvir gắn chặt với protein huyết tương. Có thể thẩm phân máu có thể hiệu quả với chất chuyển hóa của sofosbuvir, GS-331007, với tỉ lệ loại bỏ lên đến 53%.

Làm gì khi quên 1 liều?

Nếu quên 1 liều nhưng trong vòng 18 tiếng từ thời điểm cần uống, bệnh nhân cần uống thuốc sớm nhất có thể và sau đó sử dụng thuốc theo lịch bình thường. Nếu quên uống thuốc quá 18 tiếng, bệnh nhân cần phải chờ đến lần uống thuốc tiếp theo. Bệnh nhân không được uống thuốc gấp đôi liều.

Tác dụng phụ

Khi sử dụng thuốc Hepcinat-LP 490 mg, bạn có thể gặp các tác dụng không mong muốn (ADR).

Thường gặp:

• Đau đầu, phát ban, mệt mỏi. Suy nhược, ho.

Ít gặp:

• Buồn nôn, tiêu chảy, chóng mặt, khó thở, mất ngủ. Tăng bilirubin, tăng lipase. Đau cơ, khó chịu.

Hiếm gặp:

• Không có tài liệu.

Không xác định tần suất:

• Tăng creatine kinase không có triệu chứng.

Lưu ý

Trước khi sử dụng thuốc bạn cần đọc kỹ hướng dẫn sử dụng và tham khảo thông tin bên dưới.

Chống chỉ định

Thuốc Hepcinat-LP 490 mg chống chỉ định trong các trường hợp sau:

• Bệnh nhân mẫn cảm với bất cứ thành phần nào của thuốc.
• Dùng đồng thời với rosuvastatin.
• Sử dụng với thuốc tăng cường hiệu lực P-glycoprotein (P-gp) ở ruột non như rifampicin, rifabutin, St.John’s wort [Hypericum perforatum], carbamazepin, phenobarbital và phenytoin.

Thận trọng khi sử dụng

Thận trọng khi chỉ định Hepcinat-LP cho các bệnh nhân sau:

Tác động trên các kiểu gen chuyên biệt 

Liên quan đến phác đồ khuyến cáo điều trị viêm gan siêu vi C (HCV) các tuýp khác nhau, liên quan đến các kiểu sao chép chuyên biệt của virus và các hoạt tính lâm sàng. 

Triệu chứng chậm nhịp tim nghiêm trọng khi dùng chung với amiodaron

Những trường hợp chậm nhịp tim, cũng như ngưng tim nguy kịch và những trường hợp cần can thiệp bởi máy điều hòa nhịp tim đã được ghi nhận khi sử dụng đồng thời amiodaron với ledipasvir + sofosbuvir. Chậm nhịp tim xảy ra trong vài giờ đến vài ngày nhưng những trường hợp được báo cáo xảy ra tới 2 tuần sau khi điều trị HCV. Bệnh nhân uống thuốc chẹn beta hoặc những thuốc làm chậm nhịp và/hoặc tiền sử bệnh gan có thể làm tăng nguy cơ triệu chứng chậm nhịp khi sử dụng đồng thời với amiodaron. Triệu chứng chậm nhịp sẽ hết khi ngưng điều trị HCV. Cơ chế này vẫn chưa được biết. Không khuyến cáo sử dụng đồng thời amiodaron với HEPCINAT-LP. Đối với bệnh nhân đang uống amiodaron mà không có thuốc thay thế hoặc phương pháp điều trị hiệu quả khác và được chỉ định đồng thời với HEPCINAT-LP: 

• Khuyến cáo bệnh nhân về nguy cơ chậm nhịp tim nghiêm trọng.  

• Bệnh nhân nội trú để theo dõi nhịp tim trong 48 giờ đầu khi sự phối hợp dùng đồng thời được chỉ định, sau đó bệnh nhân được điều trị ngoại trú hoặc tự theo dõi nhịp tim hàng ngày trong suốt ít nhất 02 tuần đầu điều trị. 

Nguy cơ giảm hiệu quả điều trị do chất kích hoạt P-gp

Sử dụng đồng thời Hepcinat-LP với chất kích hoạt P-gb (ví dụ rifampin, St. John’s wort) có thể làm giảm đáng kể nồng độ ledipasvir và sofosbuvir trong huyết tương và có thể dẫn đến giảm hiệu quả điều trị của Hepcinat-LP. Vì vậy, khuyến cáo không nên sử dụng Hepcinat-LP đồng thời với chất kích hoạt P-gb (ví dụ, rifampin, St. John’s wort). 

Những thuốc có liên quan

Không khuyến cáo sử dụng Hepcinat-LP với những thuốc khác chứa Sofosbuvir. 

Bệnh nhân đã từng sử dụng thuốc kháng virus tác động trực tiếp HCV

Ở những bệnh nhân điều trị thất bại với ledipasvir/sofosbuvir do đột biến đề kháng chọn lọc NS5A làm giảm đáp ứng với ledipasvir. Dữ liệu hạn chế cho thấy rằng sự đột biến NS5A không phục hồi thời gian dài. Hiện tại không có dữ liệu hỗ trợ cho hiệu quả điều trị lại ở những bệnh nhân thất bại với ledipasvir/sofosbuvir bằng phác đồ điều trị thay thế bằng chất ức chế NS5A. Tương tự, hiện tại không có dữ liệu hỗ trợ hiệu quả bằng chất ức chế NS3/4A protease ở bệnh nhân thất bại với điều trị trước đó. Do đó, những bệnh nhân này có thể bị phụ thuộc vào các thuốc điều trị nhiễm HCV khác. Vì vậy, tiến trình điều trị dài hơn cần được xem xét ở những bệnh nhân đã lựa chọn điều trị liên tiếp nhiều lần nhưng không hiệu quả. 

Suy thận 

Không điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận nhẹ và vừa. Tính an toàn của Hepcinat-LP chưa được đánh giá ở những bệnh nhân suy thận nặng (eGFR < 30 ml/phút/1,73 m2) hoặc bệnh thận giai đoạn cuối (ESRD) cần thẩm phân máu. Khi sử dụng Hepcinat-LP kết hợp với ribavirin cần tham khảo hướng dẫn sử dụng cho ribavirin ở bệnh nhân CrCl < 50 ml/phút. Bệnh nhân xơ gan mất bù và/hoặc đang chờ cấy ghép gan hoặc sau cấy ghép gan Hiệu quả của ledipasvir/sofosbuvir ở bệnh nhân nhiễm HCV tuýp 5 và 6 bị xơ gan mất bù và/hoặc đang chờ cấy ghép gan hoặc sau cấy ghép gan chưa được nghiên cứu. Việc điều trị với Hepcinat-LP nên hướng dẫn dựa trên đánh giá lợi ích và nguy cơ trên mỗi bệnh nhân. 

Sử dụng với tác nhân kích hoạt P-gb trung bình 

Các thuốc kích hoạt P-gb trung bình ở ruột non (như oxcarbazepin) có thể làm giảm nồng độ huyết tương ledipasvir và sofosbuvir dẫn đến giảm hiệu quả điều trị của Hepcinat-LP. Sử dụng đồng thời với các thuốc này với Hepcinat-LP không được khuyến cáo.

Sử dụng với thuốc kháng HIV

Hepcinat-LP làm tăng hấp thu tenofovir, đặc biệt khi dùng chung với một phác đồ điều trị HIV chứa tenofovir disoproxil fumarat và một thuốc làm tăng dược động học (ritonavir hoặc cobicistat). Tính an toàn của tenofovir disoproxil fumarat trong phối hợp với Hepcinat-LP và một thuốc làm tăng dược động học chưa được nghiên cứu. Những lợi ích và nguy cơ tiềm ẩn liên quan đến sử dụng đồng thời Hepcinat-LP với thuốc phối hợp elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate hoặc tenofovir disoproxit fumarat kết hợp với chất ức chế HIV protease (như atazanavir hoặc darunavir) nên được cân nhắc, đặc biệt ở những bệnh nhân với nguy cơ tăng rối loạn chức năng thận. Bệnh nhân dùng đồng thời Hepcinat-LP với elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarat hoặc tenofovir disoproxil fumarat với một chất ức chế HIV protease nên được theo dõi các tác dụng phụ liên quan tới tenofovir.

Sử dụng với các thuốc kháng HMG-CoA reductase 

Sử dụng đồng thời Hepcinat-LP và các thuốc kháng HMG-CoA reductase (nhóm statin) có thể làm tăng đáng kể nồng độ của statin, gây tăng nguy cơ các bệnh về cơ và tiêu cơ vân. Nhiễm đồng thời HCV/HBV Chưa có dữ liệu đầy đủ về việc sử dụng Hepcinat-LP ở bệnh nhân nhiễm đồng thời HCV/HBV. 

Bệnh nhi 

Không khuyến cáo sử dụng Hepcinat-LP ở trẻ em và trẻ vị thành niên dưới 18 tuổi vì hiệu quả và tính an toàn chưa được xác định cho đối tượng này. Tá dược Hepcinat-LP có chứa lactose, do đó, bệnh nhân có bệnh di truyền hiếm gặp không dung nạp galactose, thiếu hụt Lapp lactacse hoặc rối loạn hấp thu glucose-galactose không được dùng thuốc này.

Khả năng lái xe và vận hành máy móc

Ledipasvir/sofosbuvir dùng riêng lẻ hoặc kết hợp ribavirin không ảnh hưởng hoặc ảnh hưởng không đáng kể lên khả năng lái xe và vận hành máy móc. Tuy nhiên bệnh nhân có thể bị mệt mỏi khi điều trị với ledipasvir/sofosbuvir.

Thời kỳ mang thai 

Chưa có đủ cơ sở dữ liệu và nghiên cứu chặt chẽ việc sử dụng phối hợp ledipasvir/sofosbuvir ở phụ nữ mang thai.

Thời kỳ cho con bú

Chưa có nghiên cứu phối hợp ledipasvir/sofosbuvir và các chất chuyển hóa có bài tiết qua sữa mẹ hay không.

Tương tác thuốc

Hepcinat-LP ảnh hưởng đến các thuốc khác

Ledipasvir là một chất ức chế in vitro đối với thuốc chuyển vận protein P-gb và kháng ung thư vú (BCRP) và có thể làm tăng sự hấp thu ở ruột non của các chất đồng vận. Dữ liệu in vitro cho thấy rằng ledipasvir có thể là một chất tác động yếu trên các enzym chuyển hóa như CYP3A4, CYP2C và UGT1A1. Những hợp chất là chất nền của những enzym này có thể bị giảm nồng độ trong huyết tương khi dùng đồng thời với ledipasvir/sofosbuvir. Ledipasvir ức chế in vitro CYP3A4 và UGT1A1 ở ruột non. Các thuốc có khoảng trị liệu hẹp và bị chuyển hóa bởi các isoenzym này cần được sử dụng với khuyến cáo và theo dõi cẩn thận. 

Khả năng thuốc khác ảnh hưởng đến Hepcinat-LP

Ledipasvir và sofosbuvir là những chất nền của thuốc chuyển vận protein P-gb và BCRP, trong khi GS-331007 thì không. 

Các thuốc kích hoạt P-gp mạnh (rifampicin, rifabutin, St. John’s wort, carbamazepine, phenobarbital và phenytoin) có thể làm giảm đáng kể nồng độ huyết tương ledipasvir và sofosbuvir, dẫn đến giảm hiệu quả điều trị của ledipasvir/sofosbuvir và do đó bị chống chỉ định với Hepcinat-LP. Các thuốc kích hoạt P-gp vừa ở ruột non (như oxcarbazepin) có thể làm giảm nồng độ huyết tương ledipasvir và sofosbuvir dẫn đến giảm hiệu quả điều trị của Hepcinat-LP.

Chỉ định đồng thời Hepcinat-LP với các thuốc trên không được khuyến cáo. Sử dụng đồng thời với các thuốc ức chế P-gp và/hoặc BCRP có thể làm tăng nồng độ huyết tương ledipasvir và sofosbuvir mà không làm tăng nồng độ huyết tương GS-331007, do đó có thể sử dụng đồng thời ledipasvir/sofosbuvir với chất ức chế P-gp và/hoặc BCRP. Sự tương tác thuốc đáng kể trên lâm sàng với ledipasvir/sofosbuvir gián tiếp bởi enzym CYP450S hoặc UGT1A1 chưa được đánh giá. 

Bệnh nhân điều trị với các thuốc kháng vitamin K 

Vì chức năng gan có thể thay đổi trong suốt quá trình điều trị với Hepcinat-LP, việc theo dõi chặt chẽ giá trị INR (International Normalised Ratio) được khuyến cáo. 

Tương tác giữa Hepcinat-LP và các thuốc khác 

• Thuốc kháng acid: Độ tan của ledipasvir giảm khi pH tăng. Các thuốc làm tăng pH dạ dày có thể làm giảm nồng độ của ledipasvir. Khuyến cáo sử dụng các thuốc kháng acid và Hepcinat-LP cách nhau 4 giờ. 
• Thuốc kháng histamin H2: Các thuốc kháng histamin H2 có thể được chỉ định đồng thời hoặc riêng lẻ với Hepcinat-LP ở liều không vượt quá liều tương đương famotidin 40mg/2 lần/ngày. 
• Thuốc ức chế bơm proton: Các thuốc ức chế bơm proton với liều tương đương với omeprazol 20mg có thể được chỉ định đồng thời với Hepcinat-LP. Hepcinat-LP nên được sử dụng trước khi dùng thuốc ức chế bơm proton. 

Thuốc chống loạn nhịp

• Amiodaron: Chỉ sử dụng nếu không có sự thay thế. Cần theo dõi chặt chẽ nếu thuốc này dùng đồng thời với Hepcinat-LP.

• Digoxin: Dùng đồng thời Hepcinat-LP với digoxin có thể làm tăng nồng độ của digoxin. Cảnh báo và theo dõi nồng độ trị liệu của digoxin được khuyến cáo khi dùng đồng thời với Hepcinat-LP.

Thuốc chống đông

Dabigatran etexilate: Theo dõi trên lâm sàng các dấu hiệu của chảy máu và thiếu máu được khuyến cáo khi dùng dabigatran etexilate đồng thời với Hepcinat-LP. 

Kháng vitamin K

Theo dõi chặt chẽ giá trị INR được khuyến cáo với tất cả các thuốc kháng vitamin K, do sự thay đổi chức năng gan trong suốt quá trình điều trị với Hepcinat-LP. 

Thuốc chống động kinh

Hepcinat-LP chống chỉ định với carbamazepin, phenobarbital và phenytoin, tác nhân kích hoạt P-gp ở ruột non. Sử dụng đồng thời Hepcinat-LP với oxcarbazepin có thể làm giảm nồng độ ledipasvir và sofosbuvir kéo theo giảm hiệu quả điều trị của Hepcinat-LP. Do đó, không khuyến cáo dùng đồng thời.

Thuốc kháng lao

Chống chỉ định Hepcinat-LP với rifampicin, chất kích hoạt P-gb ở ruột non, rifabutin. Sử dụng đồng thời Hepcinat-LP với rifapentine có thể làm giảm nồng độ ledipasvir và sofosbuvir kéo theo giảm hiệu quả điều trị của Hepcinat-LP. Do đó, không khuyến cáo dùng đồng thời.

Thuốc kháng HCV

Nồng độ ledipasvir, sofosbuvir và simeprevir tăng lên khi dùng đồng thời simeprevir với Hepcinat-LP. Do đó, không khuyến cáo dùng đồng thời.

Thuốc kháng HIV

Không cần điều chỉnh liều của Hepcinat-LP với các thuốc kháng HIV. 

Thuốc ức chế HMG-CoA reductase

Chống chỉ định dùng đồng thời với rosuvastatin vì tăng đáng kể nồng độ rosuvastatin dẫn đến tăng nguy cơ các bệnh về cơ kể cả tiêu cơ vân.

Bảo quản

Bảo quản trong bao bì kín, nhiệt độ dưới 30⁰C.